Zuurstoftransport verbeteren
Onderzoekers van Erasmus MC hebben een doorbraak geboekt in het onderzoek naar erfelijke bloedarmoede, waarbij zuurstof in het bloed niet goed wordt getransporteerd. De onderzoekers hebben ontdekt dat ze het zuurstoftransport mogelijk kunnen verbeteren door een bepaald bloedeiwit te bewerken. Ze hebben dit ontdekt dankzij een Maltese familie met een afwijking aan dit eiwit. Dat maken ze bekend in het augustusnummer van het toonaangevende tijdschrift Nature Genetics. De doorbraak opent perspectieven voor de behandeling van mensen met erfelijke bloedarmoede.
Bloetransfusie
Wereldwijd worden er elk jaar 300.000 nieuwe patiënten geboren. Ook in Nederland komt erfelijke bloedarmoede steeds vaker voor. Het gaat hierbij vooral om mensen (en hun kinderen) afkomstig uit landen rond de Middellandse zee. Zij lijden aan chronische bloedarmoede en moeten regelmatig bloedtransfusies ondergaan. Onder erfelijke bloedarmoede vallen ernstige aandoeningen als sikkelcelziekte en thalassemie. Bij sikkelcelziekte vervormen rode bloedcellen, wat kan leiden tot verstopte bloedvaten. Ook kan de afwijking schade aan organen veroorzaken. Bij thalassemie werken de rode bloedcellen niet goed en worden ze sneller afgebroken, waardoor patiënten ernstige bloedarmoede krijgen. Het Erasmus MC heeft voor deze patiënten inmiddels een speciale sikkelcel polikliniek.
Malta
De doorbraak in het onderzoek is mede te danken aan een Maltese familie. Bij veel leden van deze familie is het bloedeiwit KLF1 minder actief. Dat eiwit regelt de aanmaak van de zuurstoftransporteur hemoglobine. De afwijking bij de familie blijkt een gunstig bijeffect te hebben: hun bloed kan beter zuurstof opnemen en transporteren. Die ontdekking kan de sleutel zijn tot een betere behandeling van erfelijke bloedarmoede. ‘Als patiënten hetzelfde KLF1-eiwit zouden hebben als de Maltese familie, zou hun zuurstoftransport dus verbeteren. Dat zou de symptomen van hun ziekte sterk verminderen. Ze zouden mogelijk een leven kunnen leiden zonder bloedtransfusies’, zegt Sjaak Philipsen, onderzoeker op de afdeling Celbiologie van Erasmus MC.
Bij de Maltese familie werkt de aanmaak van hemoglobine net als bij ongeboren baby’s. Omdat baby’s zuurstof uit het bloed van hun moeder moeten halen, maken ze een vorm van hemoglobine aan die sterker bindt aan zuurstof dan volwassen hemoglobine. Als het bloedeiwit KLF1 minder actief is (zoals bij de Maltese familie), komt er meer ‘baby-hemoglobine’ (HbF) in het bloed. Daardoor verbeteren de opname en het transport van zuurstof.
HbF Eiwitstructuur
Laboratorium
Het is de onderzoekers al gelukt om in het laboratorium het eiwit in menselijke cellen zo te veranderen dat het dezelfde eigenschappen vertoont als het eiwit van de Maltese familie. Dit is een grote doorbraak waar wetenschappers wereldwijd al jaren naar uit kijken. Philipsen: ‘Het is gelukt dankzij de toepassing van nieuwe technieken. Vijf jaar geleden hadden we dit resultaat nog niet kunnen behalen. Vervolgonderzoek moet uitwijzen of het ook lukt om het eiwit bij patiënten zo te wijzigen dat de zuurstofopname en transport verbeteren.’
Graag wil kwijt dat ik bijzonder enthousiast ben met dit nieuws. Ik ben zo blij dat ik mij meteen beschikbaar wil stellen voor het vervolg onderzoek.Zelf lijd ik aan sikkelcel en weet dus heel goed wat het doet bij een crisis het is een onbeschijfelijke pijn die wij ondergaan en daaraan wil ik mijn bijdrage leveren om sikkelcel patienten daar vanaf te helpen.
Zulke reacties van patiënten op ons artikel over de Maltese familie zijn hartverwarmend, en zijn een enorme stimulans om er nog harder aan te trekken in het laboratorium.
Als laatste auteur van het artikel wil ik graag een paar kanttekeningen maken. Ik had liever gezien dat de kop “doorbraak in onderzoek naar erfelijke bloedarmoede” in plaats van “doorbraak behandeling erfelijke bloedarmoede?” was geweest, omdat er nog een lange weg te gaan is van laboratorium naar praktische toepassing. Wij zijn uiteraard al begonnen met vervolgonderzoek, want met onze huidige kennis kunnen we helaas nog niets doen voor de patiënten. Als onderdeel van dat vervolgonderzoek vragen we toestemming aan de Medisch Ethische Commissie om met cellen gekweekt uit ongeveer 15 ml bloed van patiënten te mogen werken. Het is absoluut noodzakelijk om bevindingen uit experimenten met cellen van gezonde donoren te bevestigen in cellen van patiënten. Maar dat blijft laboratoriumwerk; we hebben nog geen farmaceutische stof beschikbaar die we op proefdieren, laat staan op patiënten, kunnen testen.
Verhoging van HbF wordt nu tot stand gebracht in de geheel gecontroleerde laboratoriumsituatie. Het zal ook in vivo, in levende organismen, onderzocht moeten worden. Daarbij zouden ongewenste effecten kunnen optreden, waardoor je toch moet besluiten om dit niet verder te ontwikkelen voor toepassing in patiënten.
Het ontwikkelen van medicatie wordt ook bemoeilijkt doordat de tot nu toe ontdekte genen met effect of HbF allemaal zgn. transcriptiefactoren zijn, die het proces aansturen waarbij het DNA van een gen wordt gekopieerd naar RNA. Het is helaas buitengewoon lastig om deze transcriptiefactoren met farmacologische stoffen aan te pakken. Wellicht bieden groeifactoren of enzymen die deze transcriptiefactoren activeren in de toekomst een perspectief om de dosis HbF in het bloed van patiënten blijvend te verhogen. Nu duidelijk begint te worden hoe de switch van HbF naar HbA werkt en welke genen daarbij betrokken zijn, is de basis gelegd voor de verdere ontwikkeling naar behandelvormen. En dat is heel goed nieuws.
Ik denk dat dit interessant is: Literatuurverwijzing met een muizenmodel voor sikkelcelziekte genezen door dat uitschakelen van BCL11A. BCL11A had ook een belangrijke rol in ons model. Wij zijn uiteraard elke dag aan het werk in het lab om verder voortgang te boeken maar dat gaat helaas nogal traag. Mocht er een nieuwe doorbraak zijn, dan zal ik het laten weten.